高加米拉战役双方的布阵。注意波斯阵线实际上要长出马其顿阵线两倍。
伊苏斯战役以后，亚力山大继续执行他的战略计划，进军腓尼基和埃及。公元前332年8月，推罗城陷落，波斯海军主力腓尼基舰队投降，这标志着波斯海军的瓦解和蒙农战略的流产。亚力山大给了大流士将近2年的时间重整旗鼓，而后者充分利用这段时间重建波斯军队。
大流士下令在帝国各省强制征兵，组建了一支数量极其庞大但质量低劣的步兵部队。他还主持了波斯军队有史以来最大规模的武器换装，波斯骑兵大部分都配备了鳞片甲，过去惯用的标枪也更换为希腊式样的长矛，步兵则换装更大、更厚重的盾牌。大流士殚精竭虑寻求击破马其顿密集阵的良策，最后寄希望于卷镰战车（Scythed Chariot）。古典史料记载，波斯战车由4匹被甲的骏马拖拽，每辆战车有驭手和士兵各1人，装备长约三米的矛，弓箭以及数支标枪。战车的车辕向前突出数米，顶部装有锋利的冲角，显然是用于突破敌人的盾牌防线；轮轴两头还各装有一米长的三棱镰刀，冲进希腊密集阵时高速转动的利刃无坚不摧，能够扫杀近旁的敌兵。波斯战车由于车身笨重，速度并不快，但冲击力惊人，理论上讲的确是对付希腊密集阵的利器。
古典史学家们对高加麦拉战役中参战的波斯军队数量众说纷纭，亚里安认为有骑兵4万人，步兵100万人，战车200辆；迪奥多罗认为波斯骑兵有20万众，步兵80万人，战车200辆；最保守的科丘斯认为波斯步兵战斗部队有20万人，骑兵4万5千人，战车200辆。后世史学家大多认为科丘斯提供的数字比较合理，因为在古典时代一支百万人的大军根本无法供给。大流士检讨伊苏斯战役，将失败归咎于战场地形的狭窄，无法充分发挥骑兵的优势，於是他为即将到来的大决战精心选择了战场。高加米拉位於底格里斯河上游东岸，在巴比伦以北约300公里，毗邻著名的波斯帝国大道，因而后勤运输可以得到保障。高加米拉的地貌是平坦开阔、略有起伏的砂土地，非常适合骑兵活动。大流士特地让人将战场中央铲平，以便於波斯战车冲锋。他还花了很多时间操练这些来自五湖四海的部队，以使他们能够协同作战。
尽管大流士精心准备，并占据各方面的明显优势，他最终还是不可思议地输掉了高加米拉战役，也输掉了他的帝国。近现代军事史学界对此战的研究，都集中在亚力山大高明的战术指挥，而把大流士的失败归咎于他的胆怯，因为古典史料大多记载，大流士面对亚力山大的冲击时再一次魂飞魄散，逃之夭夭。这个说法留下很多疑点。由于现存古典史料都是希腊罗马学者的一面之辞，我们并不能确定在高加米拉战场上到底发生了什么。二十世纪八十年代破译的一批古巴比伦泥版雕书，也就是现存大英博物馆的“天文日记”（Astronomical Diaries），提供了与西方古典史料大相径庭的记载。事实上，彪炳战史的高加米拉战役言过其实，并不能算作亚力山大最耀眼的杰作，因为早在开战以前，大流士就败局已定。
1.天意难违
公元前331年9月初，亚力山大在完全平定埃及以后，终於率领大军从叙利亚北部进入两河流域，向波斯腹地进军。经过两年征战，亚力山大此时控制了孟菲斯（Memphis）、萨迪斯（Sardis）、大马士革等名城，财力已是今非昔比。他将大量金银运回马其顿，用来招募更多的部队。大约1万5千增援部队在亚力山大东征途中赶来会师。这样高加米拉战役之前亚力山大的兵力有所增强，总共将近5万人。其中步兵有4万人，包括重装步兵1万8千人；骑兵7千人，包括近卫骑兵2千人。
和二百多年以后进军波斯的克拉苏不同，亚力山大选择行军路线时非常谨慎，他渡过幼发拉底河以后并没有立刻南进，而是继续向东渡过底格里斯河，然后沿着库尔德山脉南行，这样就避开了幼发拉底河上游的沙漠地区。为了保障自己的后勤补给线，亚力山大在行军路线上筑城3座，并部署了卫戍部队。马其顿大军一路上都有波斯轻骑远远跟随，不用说那是大流士的侦查部队。波斯王显然想诱敌深入，马其顿大军安然无恙渡过两河，没有遭遇任何抵抗。大流士这个策略相当务实，波斯军队有数十万众，粮草消耗惊人，离巴比伦越近后勤供给的压力就越小；相反马其顿军队劳师袭远，越深入两河流域腹地，后勤供给的压力就越大。
